Skip to content

Hepatotoksisitas Imbas Obat

April 10, 2010

Warna Urin seperti Air Teh – bagian 4

Hepatotoksisitas Imbas Obat

Sebagian besar obat memasuki saluran cerna, dan hati sebagai organ diantara permukaan absorptif dari saluran cerna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam metabolisme obat. Sehingga hati rawan mengalami cedera akibat bahan kimia terapeutik. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap obat. Walaupun kejadian jejas hati jarang terjadi, tapi efek yang ditimbulkan bisa fatal.

Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. Kemudian obat di ubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatic ini melibatkan jalur oksidatif terutama melalui system enzim sitokrom P-450.

Mekanisme Hepatotoksisitas

Cedera pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen).

Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik).

Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu memetabolisme penyebab).

Implikasi Klinis

Cedera hati mungkin timbul atau memerlukan waktu beberapa minggu dan bulan, dan dapat berupa nekrosis hepatosit, kolestasis, disfungsi hati. Gambaran klinis  pada hepatitis kronis akibat virus atau autoimun, tidak dapat dibedakan dengan hepatitis kronis akibat obat, baik secara klinis maupun histologist, sehingga pemeriksaan serologis virus sering dipakai untuk mengetahui perbedaannya.

Awitan umumnya cepat, gejalanya dapat berupa malaise, ikterus, gagal hati akut terutama jika masih meminum obat setelah awitan hepatotoksisitas.

Pada kerusakan hepatosit, ditunjukkan adanya peningkatan aminotransferase dapat meningkat lima kali normal. Sedangkan pada kolestasis, alkali fosfatase dan bilirubin lebih menonjol

Diagnosis

Dapat ditegakkan  berdasarkan keterkaitan kerusakan hati dan pemberian obat serta, diharapkan, pemulihan setelah obat dihentikan, dikombinasi dengan penyingkiran penyebab lain yang mungkin. Pajanan ke suatu toksin atau obat harus selalu dimasukkan dalam diagnosis banding setiap bentuk penyakit hati.

Diagnosis berdasarkan International Consensus Criteria, yaitu:

  1. Waktu mulai dari minum dan berhentinya minum obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5-90  hari dari awal minum obat) atau kompatibel ( <5 hari atau >90 hari sejak mulai minum obat dan <15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan <30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestasis) dengan hepatotoksisitas obat.
  2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (enzim hati turun 50% dari konsentrasi diatas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (enzim hati turun 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat
  3. Alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biosi hati
  4. Adanya respon positif pada paparan ulang obat yang sama paling tidak kenaikan 2 x lipat enzim hati.

Diagnosis Drug Related jika 3 kriteria pertama atau 2 dari 3 kriteria pertama dengan paparan ulang obat positif

Hepatotoksisitas Obat Anti Tuberkulosis (OAT)

  1. Rifampisin (R), Isoniazid (H), Pirazinamid (Z) dan etambutol  (E)/ streptomisin (S) (3 obat pertama bersifat hepatotoksik)
  2. Factor risiko hepatotoksisitas: Faktor Klinis (usia lanjut, pasien wanita, status nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya) dan Faktor Genetik
  3. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau HIV yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat.
  4. Pada pasien TBC dengan karier HBsAg (+) dan HBeAg (-) yang inaktif dapat diberikan obat standar jangka pendek (R, H, E dan/atau Z) dengan syarat pengawasan tes fungsi hati dilakukan tiap bulan
  5. Sekitar 10% pasien TBC yang mendapat (H) mengalami kenaikan aminotransferase dalam minggu pertama terapi menunjukkan respon adaptif terhadap metabolit toksik obat. (H) dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya ± 1% berkembang menjadi hepatitis virus; 50% kasus terjadi pada bulan pertama dan sisanya muncul dalam beberapa bulan kemudian.

Hepatotoksisitas Obat Kemoterapi

Jejas hati yang timbul selama kemoterapi kanker tidak selalu akibat kemoterapi  itu sendiri. Harus diperhatikan pula seperti reaksi terhadap antibiotic, analgesic, antiemetic, dal lainnya. Selain itu, tumor, imunosupresi, infeksi mungkin mempengaruhi kerentanan hospes terhadap terjadinya jejas hati. Sebagian besar reaksi hepatotoksisitas bersifat idiosinkrasi, melalui meaknisme imunologik atau respon pada metabolic pejamu. Hal ini perlu penyesuaian dosis bagi obat-obat kemoterapi tertentu.

Hepatotoksisitas Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS)

  1. Obat yang banyak diresepkan tapi tidak selalu tepat sasaran
  2. Risiko epidemiologic hepatotoksisitas rendah (1-8 kasus per 100000 pasien pengguna OAIN)
  3. Hepatotoksisitas OAINS dapat terjadi kapan saja setelah obat diminum, tapi efek samping berat sangat sering terjadi dalam 6-12 minggu dari awal pengobatan.
  4. Terdapat 2 pola klinis utama pada hepatotoksisitas OAINS. (a) hepatitis akut dengan ikterus, demam, mual, kadar transaminase tinggi, (kadang) eosinofilia. (b) gambaran serologic (Anti Nuclear Factor /ANF-positif) dan histologik (inflamasi periportal dengan infiltrasi plasma dan limfosit serta fibrosis yang meluas ke dalam lobus hepatic) dari hepatitis kronik aktif
  5. Tes funsi hati dapat kembali normal dalam 4-8 minggu sejak penghentian obat penyebab.
  6. Dua mekanisme utama yang berperan dalam hepatotoksisitas OAINS, yaitu (a) Hipersensitivitas, yang sering mengalami titer ANF atau antibodi anti-smooth muscle, limfadenopati,eosinofilia dan (b) Aberasi metabolic, karena polimorfisisme genetic yang dapat mengubah kerentanan terhadap bermacam-macam obat)
  7. Pasien yang mengalami hepatotoksisitas OAINS harus dianjurkan tidak minum OAINS lagi selamanya.
  8. Parasetamol merupakan oabat pilihan untuk analgesic. Aspirin dapat digunakan sebagai pengganti OAINS (karena toksisitas OAINS berhubungan dengan struktur molecular cincin diphenylamine yang tidak dimiliki aspirin)

Pengobatan Reaksi Obat

  1. N – acetyl cystein merupakan antidotum asetaminofen (Paracetamol)
  2. Tidak ada antidotum lain yang spesifik terhadap setiap obat
  3. Terapi efek hepatotoksik dengan penghentian obat yang dicurigai
  4. Kortikosteroid dapat digunakan pada alergi berat , meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan control
  5. Prognosis gagal hati akut karena idiosinkratik obat buruk, angka mortalitas > 80%

(penjelasan berikutnya mengenai transplantasi hati sebagai penanganan akibat kerusakan hati yang parah, pada kasus “Warna Urin seperti Air Teh”, buka di halaman Modul Enterohepatik – Transplantasi Hati)

Referensi

Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Jakarta : EGC

No comments yet

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s

%d blogger menyukai ini: